Los priones son los agentes causantes de un grupo de patologías neurodegenerativas letales características de mamíferos, también conocidas como encefalopatías espongiformes transmisibles. Estos agentes son capaces de propagarse dentro de un mismo huesped causando una lesión espongiótica y de transmitirse de huesped a huesped con elevados tiempos de incubación. A diferencia de virus y viroides, son resistentes a tratamientos inactivantes de ácidos nucléicos, pero comparten con éstos la existencia de una variabilidad de inóculos dentro de la misma especie (diferenciables por el patrón de la lesión y la magnitud del tiempo de incubación) y de una infectividad sujeta a barrera de especie (Chandler, 1961; Alper y cols., 1967; Hunter, 1972; Prusiner, 1982; Bruce y Fraser, 1991; Bessen y Marsh, 1992). Hasta la fecha la asociación de algún tipo de ácido nucleico específico con los priones no se ha confirmado formalmente. A pesar de todo la controversia científica existe entre aquellos defensores de la teoría de la proteína única y los defensores de la hipóteis del virino o de la nucleoproteína, que sostiene que el agente infeccioso consiste en un genoma formado por ácido nucleico y la proteína del prión (PrP) derivada del huésped.
Las enfermedades espongiformes están causadas por la alteración de priones, formas proteicas presentes en todos los vertebrados superiores. El prión (PrPsc), una molécula de naturaleza proteica, es el agente responsable de las enfermedades espongiformes (EET). Se trata de un agente transmisible (causante de una infección) no convencional, muy similar al que causa el prurigo lumbar de los ovinos y caprinos (scrapie en inglés), también denominado tembladera del ganado ovino. Se le atribuyó el término de prión, en la medida en que la única molécula detectable, vinculada a la infección, es una proteína resistente a los sistemas de detoxificación o inactivación naturales (proteasas en general y, en particular, la proteasa K). Los priones proceden de proteínas normales, denominadas PrP, y son frecuentes tanto en personas como en animales.
Vacas Locas
La enfermedad de las vacas locas, una encefalopatía espongiforme de carácter transmisible capaz de superar la barrera de las especies, ha provocado una de las mayores crisis alimentarias de los últimos tiempos. En noviembre de 2000 aparecía el primer caso de «vacas locas» en España creándose una gran alarma social. Sin embargo, y gracias a las disposiciones tanto de vigilancia y control como de prevención de esta enfermedad y, en general, de todas las Encefalopatías Espongiformes Trasmisibles (EET) en la UE, se puede garantizar la más elevada protección del consumidor.
La crisis del mal de las «vacas locas» se originó en Gran Bretaña y tuvo su origen en el uso masivo de harinas cárnicas para alimentación animal. La encefalopatía espongiforme bovina (EEB) empezó a cobrar vida en 1986. Primero de forma inadvertida, luego de forma ya más generalizada, empezaron a detectarse en Gran Bretaña animales enfermos que presentaban alteraciones nerviosas manifiestas que culminaban con su muerte. El análisis al microscopio de su cerebro revelaba un aspecto que recordaba en mucho al de las esponjas. Nacía así el enigma de la EEB, una enfermedad que ha sido capaz de saltar la barrera de las especies.
La EEB afecta al sistema nervioso y, por tanto, produce cambios en el comportamiento de los animales, que suelen manifestar la enfermedad a partir de los dos años. En 1996 se describió una nueva enfermedad en las personas (nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), que se ha asociado a la existencia de priones similares a los de vacuno.
Los animales afectados por la enfermedad presentan los primeros síntomas a partir de los dos años. La principal vía de propagación de la enfermedad se produce a través del consumo de harinas elaboradas con residuos de animales enfermos o portadores de priones. Tras la exportación por Gran Bretaña de bovinos infectados o de harinas de carne y huesos contaminadas los casos de EEB se fueron sucediendo en otros países Suiza, Irlanda, Portugal, Francia Dinamarca, Italia, Bélgica, Liechtenstein, Luxemburgo, España, Países Bajos.. .En el Reino Unido la enfermedad tuvo un desarrollo muy rápido afectando a gran número de animales de todo el país. No obstante, gracias a las medidas tomadas, se consiguió reducir el número de casos casi en un 90% en 5 años.
En 1994, España comienza a aplicar medidas para prevenir, controlar y erradicar las EET mediante el control de las harinas de carne en pienso. Desde 1997 se realizan programas de control y vigilancia de EET basados en una vigilancia pasiva que siguen los criterios de la Organización Mundial de la Salud Animal (OIE) y en aplicación de la normativa comunitaria.
Ante la aparición del primer caso de EEB en España, el 22 de noviembre de 2000, se publica el Real Decreto 3454/2000, por el que se establece un Programa Integral Coordinado de Vigilancia y Control de las EET de los animales (pero que en cualquier caso se complementa con las disposiciones del Reglamento (CE) 999/2001 y sus posteriores modificaciones). La publicación de esta norma se justifica por la necesidad de realizar actuaciones concretas, destacando los programas de vigilancia activa (investigación en grupos de riesgo), de control de sustancias empleadas en la alimentación de animales, de inspección de establecimientos de transformación de subproductos y animales muertos y de control de los materiales especificados de riesgo.
MEDIDAS EN ESPAÑA Y LA UE
- Prohibición del uso de proteínas animales en la alimentación de animales utilizados para la producción de alimentos. En julio de 1994 se introdujo la prohibición de alimentar al ganado bovino, ovino y caprino con harina de carne y huesos procedente de mamíferos. Esta prohibición parcial se amplió el 1 de enero de 2001 a la suspensión total en toda la Unión Europea del uso de proteínas animales transformadas en los piensos destinados a los animales criados para la producción de alimentos, con algunas excepciones como la utilización de harinas de pescado para los no rumiantes.
- Programa de vigilancia y seguimiento de las encefalopatías espongiformes transmisibles en animales bovinos, ovinos y caprinos. La UE ha aprobado una normativa con seguimiento y actualización constante de las medidas preventivas, de acuerdo con la situación de la enfermedad de los rumiantes.
Hasta mediados del año 2000, la mayoría de los casos de EEB detectados lo fueron mediante una vigilancia pasiva tradicional, es decir, mediante el examen y la notificación forzosos de los animales sospechosos de presentar signos o síntomas clínicos de EEB. En 2001 se introdujo en toda la Unión Europea una vigilancia activa. El programa de vigilancia activa en bovinos empezó a funcionar plenamente en julio de 2001, y consiste en los elementos que se exponen a continuación:
- La realización de pruebas sobre todos los animales de riesgo de más de 24 meses (ganado muerto, animales sacrificados en casos de urgencia y animales con signos clínicos en la inspección ante mortem).
- La realización de pruebas sobre todos los bovinos sanos sacrificados de más 48 meses de edad siempre y cuando hayan nacido en España y no presenten signos clínicos de EEB (Orden PRE/1431/2009), anteriomente 30 meses. En el caso de los animales que cuentan con más de 36 meses, se realizará el test en aquellos que sean sacrificados de urgencia o que sean sospechosos de padecer alguna enfermedad que afecte a la salud humana.Para los vacunos de más de 30 meses el test será obligatorio si proceden de países no citados dentro del Anexo de la Decisión 2008/908/CE.
En pequeños rumiantes, además del examen y la declaración obligatorios de los ovinos y caprinos que presenten signos o síntomas clínicos sospechosos de EET, a principios de 2002 se introdujo un programa de vigilancia activa que se ha ido actualizando de acuerdo con los conocimientos científicos y datos epidemiológicos. Las estrictas medidas de erradicación en los focos de tembladera se adoptaron sobre la posibilidad teórica de que estos animales pudieran padecer EEB. En la actualidad la situación ha cambiado al haberse desarrollado unos test diagnósticos discriminatorios que permiten diferenciar la EEB de la tembladera. Con la publicación del Reglamento (CE) 36/2005, la estrategia de vigilancia epidemiológica de EET en pequeños rumiantes incluye la realización rutinaria de pruebas discriminatorias entre EEB y tembladera, que deben llevarse a cabo en todos los casos confirmados de tembladera.
La retirada de los tejidos animales con mayor riesgo de infectividad (por contener el agente de las EET) denominados MER (Materiales Especificados de Riesgo). Se retiran de la cadena de alimentación humana y animal procediendo a su destrucción según el Reglamento (CE) nº 1774/2002.
MER (MATERIAL ESPECÍFICO DE RIESGO)
Las disposiciones relativas a los materiales especificados de riesgo constituyen la principal medida de protección de la salud pública. La lista inicial de MER se estableció a partir de los conocimientos científicos anteriores a 1995 y ateniéndose al principio de precaución. La situación general ha mejorado desde entonces, y se dispone de nuevos datos científicos que han originado una modificación de la lista de MER, así, por ejemplo, la columna vertebral ha pasado a considerase MER en los animales mayores de 30 meses cuando inicialmente la edad se estableció en 12.
Las disposiciones relativas a los materiales especificados de riesgo constituyen la principal medida de protección de la salud pública. La lista inicial de MER se estableció a partir de los conocimientos científicos anteriores a 1995 y ateniéndose al principio de precaución. La situación general ha mejorado desde entonces, y se dispone de nuevos datos científicos que han originado una modificación de la lista de MER, así, por ejemplo, la columna vertebral ha pasado a considerase MER en los animales mayores de 30 meses cuando inicialmente la edad se estableció en 12.
Las restricciones sobre el uso de los MER incluyen la prohibición de utilizarlos para la elaboración de productos derivados destinados a la alimentación humana y animal, como el sebo, la gelatina, el colágeno y el fosfato dicálcico. En España se adoptaron medidas de retirada de MER antes de que se armonizara en la Unión Europea. Estas medidas afectaban a los animales procedentes de países con casos de encefalopatía espongiforme bovina.
- Medidas relativas a la carne separada mecánicamente (para evitar contaminación cruzada al retirar MER): Actualmente esta prohibida la obtención de carne separada mecánicamente de vacuno, ovino y caprino.
- Medidas sobre las técnicas de sacrificio para evitar la difusión de MER: Se establece que, tras el aturdimiento de los bovinos, ovinos y caprinos cuya carne esté destinada al consumo humano, no se aplicará la laceración del tejido nervioso central . Se establecen requisitos específicos para el aprovechamiento de la carne de cabeza de bovinos de manera que se evite toda posible contaminación con MER.
En España, además, se exige como medida previa a la apertura del canal vertebral, la extracción de la médula espinal de los animales bovinos mayores de 12 meses de edad.
- Medidas respecto a la importación de animales bovinos, ovinos y caprinos vivos y productos derivados de estas especies, similares a las medidas comunitarias.
- Medidas de erradicación de las encefalopatías espongiformes transmisibles que incluyen el sacrificio y destrucción de los animales, embriones y óvulos identificados mediante las investigaciones efectuadas, retirándolos de la cadena de alimentación humana y animal y procediendo a su destrucción según el Reglamento (CE) nº 1774/2002.
Todas estas medidas se complementan en nuestro país con la obligación de acompañar a los animales con destino a mataderos de un certificado veterinario que afirma que el animal no presenta síntomas compatibles con la EEB.
PATOGENIA
La patología no sólo afecta a los bovinos domésticos. La enfermedad se puede reproducir en ovejas, cabras, ratas, visones, titíes y macacos y puede estar relacionado con enfermedades similares de ñalas (Tragelaphus angasi), cudúes mayores (Tragelaphus strepsiceros) y probablemente en órices del Cabo (Oryx gazella), órices de Arabia (Oryx leucoryx), elanes del Cabo (Taurotragus oryx), órices blancos (Oryx dammah) y bisontes (Bison visón). De la misma forma, se ha detectado en gatos domésticos y se sospecha en otros félidos como guepardos (Acinonyx jubatus), pumas (Felis concolor), ocelotes (Felis pardales) y tigres (Panthera tigres).
En cuanto a la transmisión, la EEB está provocada, especialmente en los animales domésticos, por la ingesta de piensos con harinas de carne y huesos contaminados. Aunque la transmisión de la EEB sigue una vía alimenticia, algunos datos indican un riesgo de transmisión materna para los terneros nacidos de madres afectadas. Aún no se conocen los mecanismos biológicos, pero esta vía no tiene significación epidemiológica, ya que una vez controlada la alimentación, la prevalencia del proceso disminuye incluso hasta desaparecer. Por otra parte, no existen pruebas de transmisión horizontal de la EEB entre bovinos.
El agente patógeno se acumula especialmente en el sistema nervioso central (incluidos los ojos) de los animales clínicamente afectados (infección natural). No obstante, este tejido no es el único que se relaciona con la enfermedad. También se consideran MER los tejidos linfoides (ganglios linfáticos, amígdalas, timo y bazo). Es un tejido que actúa como primera línea de defensa del organismo y en él se encuentran las células de defensa. Probablemente, los priones se localizan en este tejido, quedando recluido en él durante un tiempo variable (más de 24 meses).
Diagnóstico
Hoy en día existen pruebas de diagnóstico rápido de EEB en bovinos basadas en técnicas de inmunotransferencia e inmunoanálisis así como test diagnósticos discriminatorios que permiten diferenciar la EEB de la tembladera. Inicialmente, cualquier cambio en el comportamiento de los animales puede ser sospechoso. No obstante, para poder entender lo complicado del diagnóstico hay que entender primero cómo se distribuye en los animales.
Los priones se ingieren, y entran en el animal o la persona, por alimentos contaminados. Una vez en el sistema digestivo son absorbidos directamente en el intestino delgado, acumulándose en unas áreas concretas que se denominan placas de Peyer. El tejido de esta zona está caracterizado por tener una elevada cantidad de células linfoides (glóbulos blancos). Estas células son una primera línea de defensa, de forma que los agentes extraños son retenidos, impidiéndose su diseminación.
Los priones se retienen durante largos períodos de tiempo en este tipo de tejido (más de 2 años en vacuno y de 5 a 10 años en personas). Transcurrido este tiempo se distribuyen por la sangre, pero no libres, sino en células mononucleadas (un tipo de células linfoides). Esto impide o limita su detección en la sangre, mediante análisis directos y dificulta su detección en animales vivos.
Durante la fase de diseminación, los priones van a llegar al tejido nervioso, iniciándose entonces el proceso que presentará signos clínicos y que finalizará con la muerte del individuo. Tras la muerte, no se observan cambios o modificaciones visibles a simple vista en la autopsia. Sin embargo, en la mayoría de los casos se aprecia la presencia de una encefalopatía espongiforme.
Los priones se ingieren y entran en el animal o la persona por alimentos contaminados
Del mismo modo, la ausencia de respuesta inmunitaria detectable en la EEB u otras encefalopatías espongiformes transmisibles excluye todas las pruebas serológicas. La detección de la enfermedad propiamente dicha es posible mediante un examen histopatológico del encéfalo de los animales clínicamente afectados a fin de buscar las modificaciones espongiformes características de la sustancia gris, que se encuentra simétricamente en los dos hemisferios, y luego evidenciación inmunohistoquímica de las acumulaciones de PrPsc específicas de la enfermedad.
Otra opción es el examen de las fibrillas, que evocan a las asociadas al prurigo lumbar, por técnicas de microscopia electrónica o electroforesis e immunoblotting a fin de detectar la isoforma específica de la PrPsc en muestras de tejido encefálico no fijado, fresco o congelado.
También se han desarrollado estudios para poder detectar el prión en sangre, bien de forma directa, tras el análisis de los glóbulos blancos o mediante la detección de determinadas substancias que se aprecian en la sangre de todos los afectados.
En todos estos casos, las muestras de análisis se extraen preferentemente del encéfalo. Éste se extrae entero si se trata de un animal procedente de un país en el que acaba de aparecer la EEB o en el que la incidencia es baja; en función de la incidencia de la enfermedad, debe extraerse también el tronco cerebral o la médula espinal. La extracción para el examen histopatológico se ha de efectuar cuanto antes después de la muerte del animal.
El desarrollo de pruebas de diagnóstico rápido de EEB en bovinos basadas en técnicas de inmunotransferencia e inmunoanálisis utilizadas en los términos que establece la ley, ha mejorado considerablemente su detección . También existen test diagnósticos discriminatorios que permiten diferenciar la EEB de la tembladera en pequeños rumiantes.
Infección en humanos
Las primeras evidencias de transmisión de la enfermedad en el hombre datan de los años 50 cuando se describió el kuru, una patología infecciosa neurodegenerativa que se extendió entre los habitantes de una tribu aborigen de Nueva Guinea debido a sus prácticas rituales caníbales.
En todo los casos el elemento determinante de la infección, el prión, es transmisible dado que ha sido posible reproducir experimentalmente en ratones transgénicos la enfermedad utilizando muestras procedentes de pacientes diagnosticados.
De igual forma, otras enfermedades neurodegenerativas animales producidas por priones (BSE, scrapie, encefalopatía transmisible del visón (TME), enfermedad debilitante crónica (CWD), etc.) pueden transmitirse entre individuos de la misma especie e incluso al hombre. La posibilidad de transmisión de priones entre distintas especies ha permitido definir el concepto de barrera interespecífica.
La EEB se transmite a las personas a través del consumo de tejidos contaminados procedentes de animales enfermos. Las principales formas de la proteína priónica (PrPSc) con capacidad infecciosa son cuatro, descritas en el tejido cerebral de personas con la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob: una es la enfermedad clásica (CJD), en la que las personas poseen los tipos 1 a 3 de PrPSc, y la otra es la nueva variante (vCJD), en la que las personas poseen el tipo 4 de la proteína PrPSc.
La nueva variante de Cretzfeldt-Jakob indica la transmisión a los humanos a través del consumo de productos animales
La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) ha confirmado hace poco que existen riesgos de contagio para humanos por el consumo de leche procedentes de ovejas o cabras con Encefalopatías Espongiformes Transmisibles (EETs).
ENCEFALOPATÍA ESPONGIFORME EN GATOS
En 1990 se diagnosticó por primera vez la encefalopatía espongiforme felina en un gato doméstico. Hasta 1994 no se hizo oficial la existencia de una nueva encefalopatía espongiforme que afectaba a felinos. En los años sucesivos se han encontrado 81 casos distribuidos por el Reino Unido (10-15 gatos infectados por millón).
Probablemente la infección fue debida a la contaminación de comida con tejido bovino contaminado. Los casos diagnosticados han descendido desde 1994. También se han descrito casos de encefalopatía espongiforme en puma, ocelote y tigre que consumieron carne cruda bovina en el que se incluyó sistema nervioso central.
En todos los casos encontrados la FSE presenta una patología común caracterizada por tremor muscular generalizado, ataxia y dilatación pupilar. En la mayoría de estos casos los estudios inmunohistoquímicos han mostrado la presencia de PrPSc en el cerebro y en la médula espinal. Sólo en algunos casos aparecieron meningiomas y gliosis con meningoencefalopatía no supurativa como en el caso de un puma en un zoológico del Reino Unido.
EPIDEMIOLOGÍA
Evolución de los casos de BSE en Gran Bretaña de 1986 a 2000.
En 1988 Gran Bretaña y, posteriormente, otros países prohibieron la alimentación de rumiantes con piensos suplementados con proteína de rumiante. Actualmente existen indicios que sugieren que la epidemia se encuentra en declive. No se conoce, sin embargo, si la BSE es endémica del ganado vacuno, es decir, si la transmisión horizontal entre animales puede suceder de modo que la epidemia se mantenga a un bajo nivel. La enfermedad se ha detectado en ambos géneros y fases de desarrollo de los animales mayores de un año. El brote más reciente de TME ocurrió en Wisconsin en 1985. En este caso se trazó como posible causa la alimentación a base de proteína procedente de vacas y caballos. En relación a este hecho, se comprobó que la inoculación experimental de cerebro de visón infectado en vacas Holstein provocó la aparición de encefalopatía espongiforme al cabo de 18 meses. Estos cerebros de vacas experimentalmente infectadas fueron altamente patogénicos para el visón pues producían enfermedad a los 4 meses de la inoculación intracraneal y a los 7 meses tras la exposición oral. Estos resultados indican que existe poca o nula barrera interespecífica entre el ganado vacuno y el visón. Experimentalmente se demostró también que la patogenicidad de diferentes cepas de scrapie en el visón es muy variable.
Signos y síntomas de la enfermedad en animales y en el hombre.
OVEJAS | VACAS | HOMBRE | |
FASE PSÍQUICA | Cambios de comportamiento | Aprehensión progresiva | Modificación del comportamiento |
| Cambios de temperamento | Agresividad | Modificación de la personalidad | |
| Picor aparente que obliga a rascar y frotar | Trastornos de la memoria | ||
FASE ORGÁNICA | Pérdida de coordinación (ataxia cerebelar) | Descoordinación | Dolores intensos extremidades inferiores Postración |
| Pérdida de peso | Hiperestesia | Demencia | |
| Temblores y convulsiones | Diestesia |
Sin embargo, el reciente diagnóstico en una adolescente nacida a finales del año 1985, en plena crisis de la BSE, hace dudar de la eficiencia de las prohibiciones, o bien abre la puerta a nuevas rutas de infección aún no demostradas, dado que no hay un método estandarizado que permita la detección de priones en fluidos extraídos en vida, como por ejemplo la leche, por lo que todavía se desconoce el riesgo real de infección por esta vía.
En todo caso, la enfermedad presenta actualmente un perfil poco propicio para tranquilizar a la opinión pública. En primer lugar, no existe forma de diagnóstico y éste debe confirmarse mediante la autopsia del afectado. En segundo lugar, no existe tratamiento y se trata de una enfermedad mortal de necesidad. Son notas que inciden negativamente desde el punto de vista psicológico y favorecen la activación de la histeria colectiva.
Recientemente, los casos de Creutzfeldt Jakob atípicos detectados en personas jóvenes (menores de 40 años) y su asociación a la EEB han disparado la alarma pública, con un descenso en picado de la demanda de carne de vacuno.
Según los científicos, la encefalopatía espongiforme se adquiere por dos vías: hereditaria y por contagio. El agente responsable es una proteína de un grupo denominado "Prión". Los priones son proteínas normales en mamíferos y aves y, supuestamente, están relacionadas con los mecanismos del sueño.
En el caso de la vía hereditaria es, al parecer, un gen mutado el que da órdenes o instrucciones incorrectas que determinan el plegamiento defectuoso de la proteína. En el caso del contagio, los priones entran directamente por la incorporación de tejidos infectados e interactúan con los priones análogos del huésped.
Si bien algunos científicos no descartan la actividad de un agente viral encubierto, la mayoría se inclina por desechar esta hipótesis debido a la ausencia de material genético asociado a los priones. La resistencia a aceptar la capacidad infectiva del prión, que sólo desapareció en 1992, se debe a la novedad radical que implica que una proteína pueda por sí sola ser un agente infeccioso.
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